Dr.Kaan AYDOS

Yaşam süresindeki dramatik artış, bir yandan insanın yaşlanmasına bağlı intrensek faktörler diğer yandan ise bunun neticesinde ortaya çıkan sağlıkta bozulma ile önemli ölçüde kısıtlanmaktadır. Erkekte yaşlanma ile birlikte libidoda azalma, potensin düşmesi, kemik kaybı, kas kitlesi ve gücünde azalma, iştah azalması, hafıza bozuklukları ile psikolojik değişiklikler gibi özellikle hipogonadizimde görülen bazı belirtiler ortaya çıkar (1). Diğer yandan, yaşlanmaya paralel olarak serum androjenlerinde de düşüş olduğu açık olarak gösterilmiştir. Testosteron konsantrasyonu her dekad için yaklaşık 100 ng/dl düşer (2). 25 ile 75 yaşları arasında serum serbest testosteronu %50-60 oranında düşerek, 430 ± 100 pmol/l'den 220 ± 80 pmol/l'ye iner (3).

İleri yaş erkeklerde önemli bir morbidite nedeni olan kemik kırıklarının da testosteron düşüşü ile ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir. Kalça kırığı sıklığı 65 yaş üzeri erkeklerde 4-5/1000 oranında görülürken, vertebra kırıklı erkeklerin %20'sinde ise hipogonadizm bildirilmektedir (4). Yaşlı erkeklerde hipogonadizim ile birlikte ortaya çıkan klinik belirtiler bir çok derlemede geniş olarak incelenmiştir. Bütün bu veriler, bahsedilen belirtilerden testosteronun eksikliğinin sorumlu olabileceği ve testosteron replasman tedavisi ile belirtilerin geciktirilebileceği ya da önlenebileceği kanısını uyandırmıştır. Aşağıda, yaşlı hipogonadal erkeklerde testosteron kullanılarak yapılan hormon replasman tedavileri (HRT) konusunda literatür bilgileri değerlendirilmiştir.

Optimal HRT

İdeal bir hormon replasman tedavisi i) kanda fizyolojik düzeyde testosteron konsantrasyonu oluşturabilmeli (sabah saat 08.00 - 12.00 arasında alınan kanda 400 - 700 ng/dl olacak şekilde); ii) günlük testosteronun salınım ritmini oluşturabilmeli; ve iii) normal DHT/testosteron ve östradiol/testosteron oranlarını koruyabilmelidir (5). Bunların yanısıra fiyatı, ilk metabolizasyonunun karaciğerde olmaması, uygulandığı yerde lokal iritasyon yapmaması, çevre kirliliğine yol açmaması, yan etkisi görüldüğü zaman derhal kesilebilir olması ve kişisel kullanım gizliliğini sağlamaya uygun olması da diğer koşullarıdır.

Testosteron kullanımı için günümüzde çok sayıda ürün mevcuttur.

1. İntramuskuler yolla kullanılan testosteron esterleri (testosteron enanthate, propionate, cypionate): Vücutta günde yaklaşık 7 mg testosteron yapılmaktadır. Bu da dışarıdan intramuskuler yolla iki hafta aralıklarla 200 mg testosteron verilmesiyle sağlanılabilir. Bu dozda daha seyrek enjeksiyonların yapıldığı hastalarda son enjeksiyondan önce semptomlar yeniden ortaya çıkabilmektedir (6). Dozun tamamının vücuda girdiğinden emin olunması en önemli avantajıdır. Ancak, enjeksiyonu takiben ilk 3-5 gün süresince kandaki konsantrasyonu fizyolojik sınırların çok üzerinde kalır. Birinci saatteki konsantrasyonunun normalden 100 kat fazla olduğu gösterilmiştir (5). 8 ve 10. günlerden sonra ise hızla düşerek, fizyolojik sınırların altına iner. Buda hastanın psikolojik durumunun bozulmasına ve enerji eksikliği duygusunun ortaya çıkmasına neden olabilir. Ayrıca, serum düzeyleri testosteronun salınım ritmine de hiç uymaz. Maliyetinin düşük olması tercih nedeni olabilir. Enjeksiyonların ağrılı olması, 2 hafta aralıklarla enjeksiyon yapılmasının gerekmesi ise sınırlayıcı faktörleridir.

2. Subkuten implante edilen testosteron pelletleri ve uzun etkili testosteron esterlerinin enjeksiyonu (Testosterone-bucyclate, testosterone undecanoate): Bunlar da optimal fizyolojik replasman şartlarını sağlamazlar. Testosteron konsantrasyonu daha uzun süreli fizyolojik limitler içerisinde kalsa bile, günlük salınım ritmini oluşturamamaktadır. Sabah kan düzeyi normal olmakta ama öğleden sonra ve akşam konsantrasyonları fizyolojik sınırları aşmaktadır. Diğer yandan, yan etkisi görüldüğünde ya da başka bir hastalık ortaya çıktığında hormonun etkilerini kesmek kısa süre içerisinde mümkün olmamaktadır.

3. Oral preparatlar (Mesterolon ve testosteron undecanoate): Yeterli etkiyi sağlamak için yüksek dozda kullanılmaları gerekir. Bu amaçla günde yaklaşık 160 mg testosteron undecanoate tavsiye edilir (6). Serum testosteron düzeyi çok değişkenlik gösterir ve takibi güçtür. Günlük fizyolojik salınım ritmine uymaz. Serum DHT/testosteron oranı normalde %15 olması gerekirken, bunlarda sıklıkla %50'nin üzerinde kalır. Testosteron undecanoate değil ama mesterolon'nun karaciğer üzerinden metabolizasyonu da önemli bir sakıncadır.

4. Skrotal ve skrotal olmayan transdermal testosteron uygulanımı: Gün içi fizyoloji salınım ritmine daha çok uyarlar. Ancak oldukça pahalıdırlar. Plastik yamaların atıldıkları zaman çevreyi hormon ile kirletmeleri sakınca oluşturur. Gerçekten de testosteronun sadece %20'si emildiği için geri kalan %80'i etrafa atılmaktadır (5). Skrotum dışında cilde uygulanan yamalarda traş yapılması gerekmemekle birlikte, bunların rahatsız edici ölçüde irritasyon yaptıkları bildirilmektedir. Her iki uygulamada da beklenilen kan düzeylerini tahmin etmek mümkün değildir. Özellikle skrotal uygulamalarda DHT/testosteron oranı normalin çok üzerinde kalabilmektedir. Uygulanım rahatlığı ve enjeksiyon gerektirmemesi avantajlarıdır. Pahalı olmaları, skrotal yüzeyin dar olması durumunda uygulanım güçlüğü oluşturması, düşebilmesi, skrotum dışı uygulananlarda çoğunlukla 2 yamanın yapıştırılması gereği ise dezavantajlarıdır.

5. Ağız mukozasına uygulanan bukkal testosteron tabletleri: Emilim oldukça hızlıdır. Bu nedenle ilk birkaç saat boyunca fizyolojik konsantrasyonun üzerine çıkar ve arkasından çok düşer (7). Bu tip uygulamalar yönünde ileriye yönelik başka çalışmalar da yapılmaktadır. Bunların hepsi de yukarıda sayılan ideal şartları sağlamaya yönelik olarak gerek uygulanım gerekse doz ayarlanımı bakımından kabul edilebilir bir ürünü ortaya çıkarmaya yöneliktir.

Testosteron ile yapılan HRT'nin etkileri

Psikolojik fonksiyonlar ve hafıza üzerine etkisi

Optimal testosteron replasmanı yorgunluk, depresyon ve uyku bozuklukları üzerinde hızlı bir düzelme sağlamaktadır. Ayrıca, hafıza testleri de kısa sürede düzelmektedir. Bu mental değişikliklerin, nöron dendritlerinin hem boylarının uzaması hem de fonksiyonlarının yeniden düzenlenmesiyle veya santral seratonin nörotransmisyonunda androjenik uyarıma bağlı olarak meydana geldiği eksperimental ve klinik çalışmalarda gösterilmiştir (8). Testosteronun Alzheimer's hastalığını önleyici etkisi üzerinde çalışmalar vardır. Testosteronun glia hücreleri ve astrositler gibi androjen-duyarlı nöronlar üzerinde lokal nitrojen oksid sentezini artırarak inflamatuvar interlökin-6 yapımını azalttığı gösterilmiştir. Buda, beyinde Alzheimer's hastalığının gelişiminden sorumlu erken evre diffüz plak gelişimini azaltmaktadır (9).

Cinsel fonksiyonlar üzerine etkisi

Yaşlı erkeklerde androjen replasmanı yapılmasının libido ve cinsel fonksiyonlar üzerine etkileri açık değildir. Değişik çalışmalarda gerek ögonadal gerekse hipogonadal erkeklerde penil rijiditenin ve/veya cinsel performansın düzeldiği bildirilmiştir (10). Ancak ereksiyon bozukluklarının sadece androjen eksikliğinden kaynaklanmadığı göz önüne alınırsa, seçilmemiş hastalarda testosteron kullanılmasından bir fayda beklenmemesi gerektiği de unutulmamalıdır.

Vücut kompozisyonu üzerine etkisi

Testosteronun yağ dışı vücut kitlesini (lean body mass; LBM) artıracak şekilde vücut ve organlara ait yağ miktarını azaltıcı etkisi bulunmaktadır. Plasebo kontrollü çalışmalarda testosteron replasmanının LBM'i arttırdığı gösterilmiştir (11). Snyder ve ark, skrotal yama kullanarak testosteron replasmanı yaptıkları ve 36 ay izledikleri plasebo kontrollü bir çalışmalarında LBM'de ortalama 1.9 kg artış, yağ kitlesinde ise 3 kg düşme bildirmişlerdir (11). Ancak LBM'de görülen bu artış kas kuvvetindeki artışla birlikte olmamıştır. Yağ kitlesindeki azalmanın ise özellikle kol ve bacaklarda, cilt altı dokularda görülürken, metabolik bakımdan daha önemli olan organlara ait yağ dokusunda belirgin olmaması, bu konuda başka çalışmalara da ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir. Diğer yandan, tedavi süresi uzadıkça, yağ kitlesindeki azalma da belirgin hale gelmektedir (12).

Kas kuvveti üzerine etkisi

Testosteronun kas gücünü artırıcı etkisi bulunmaktadır. Hipogonadal erkeklerde testosteron tedavisini takiben kas kontraksiyonundan esas sorumlu protein olan miyozin ağır zincir (MHC) konsantrasyonunda %46 artış gözlenmiş olması, bunun kas protein sentezinde uyarıcı etkisi bulunduğu şeklinde de yorumlanabilir (13). Ancak, değişik hasta gruplarında alt ve üst ekstremitelerde kuvvet testleri yapıldığı zaman alınan sonuçlar farklılık göstermektedir. 12 aylık bir çalışmada, yaşlı hipogonadal erkeklerde testosteron replasmanı yapılmış ve el kavrama kuvvetinde plaseboya göre anlamlı bir artış saptanmıştır (12). Bunların aksini gösteren çalışmalar da bildirilmiştir (14). Alt ekstremitelerde yapılan çalışmalarda da çelişkili sonuçlar bildirilmektedir (11,15). Urban ve ark, testosteron replasmanı ile kas kitlesinde ve kuvvetinde artış geliştiğini bildirmiş olmakla birlikte (15), 3 yıl süreyle testosteron replasmanı yapılan erkeklerde ise kas kuvvetlerinde subjektif anlamlı artış gözlemlenirken, bulgular objektif kriterlerde elde edilememiştir (11). Terstosteron replasmanının kas kuvveti üzerine etkilerinde değişik sonuçların bildirilmiş olması, çalışmaların kısa süreli ve kısıtlı hasta gruplarında yapılmış olmasının yanı sıra, kuvvet ölçümlerinin teknik olarak güçlüklerinin de bulunmasına bağlanılabilir.

Kemikler üzerine etkisi

Uzun süreli testosteron tedavileri kemik dansitesini düzelterek normal kemik kitlesini yıllarca sürdürebilir. Değişik derlemelerde, osteoporoz bulunan yaşlı erkelerde HRT'nin kalsiyum retansiyonu yaptığı ve kemik kaybını azalttığı, spinal kemiklerde de mineral yoğunluğunu arttırdığı bildirilmiştir. Testosteron replasman tedavisi ayrıca kemik rezorpsiyon markırlarında (hidroksiprolin) azalma ile yapım markırlarında (osteokalsin) artma meydana getirmektedir (14). Sih ve ark, ise kontrollü çalışmalarında bu sonuçları desteklememektedirler (12). Testosteron özellikle lumbar vertebralarda olmak üzere, kemik mineral dansitesini düzeltir ve bu düzelme testosteronun < 200 ng/dl olduğu erkeklerde daha belirgin olur (16).

Lipidler ve kardiyovasküler sistem üzerine etkileri

Testosteronun lipid profili üzerine etkileri ilk zamanlarda 17-alkalize steroid formları kullanılarak yapılmış (metiltestosteron, fluoksimesteron gibi) ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterolü yükseltip yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterolü düşürdüğü, trigliseridleri artırarak insüline direnci ve karbonhidrat intoleransı yarattığı ileri sürülmüştür. Ancak daha sonra anlaşılmıştır ki, yukarıda bahsedilen negatif etkilere aromatizasyona uğramayan steroidler sahiptirler.

Gerçektende, testosteronun kendisi ile yapılan çalışmalarda serum trigliseridlerini azalttığı ve hem total hem de LDL kolesterolü düşürdüğü, HDL/LDL kolesterol oranını değiştirmeden total kolesterolde %9, trigliserid konsantrasyonunda ise %20 azalma yaparak lipid profilini düzelttiği, neticede vasküler atherom riskini azalttığı bildirilmiştir (17). Bu değişikliklerin 12 aylık testosteron replasman tedavisi süresince devam ettirilebildiği ve tedaviyi kestikten sonra 3 ay içerisinde tekrar kaybolduğu gösterilmiştir (5). Testosteronun HDL kolesterol üzerinde bir değişiklik yapmadığını gösteren başka çalışmaların yanısıra, düşürdüğü ya da yükselttiği konusunda bildiriler de olmuştur (18). Ancak, anjiografi ile koroner arter hastalıkları değerlendirildiğinde ileri derecede koroner hastalığı olan erkekler koronerleri daha az daralmış olanlara göre daha düşük testosteron düzeyine sahip olma eğilimi göstermektdirler. Başka araştırıcılar da testosteronun insülin direnci ve hipertansiyon üzerine faydalı etkilerini bildirmiş ve lipsentezi azalttığını, abdominal yağlarda ise lipolizisi arttırdığını göstermişlerdir (19). Berglund ve ark, orkiektomi yapılan erkekte yüksek doz testosteron kullanılarak, koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü olarak bilinen lipoprotein-a'nın redüksiyonunun arttırılabildiğini gözlemlemişlerdir (20).

Sonuç olarak, testosteron kardiyak durum üzerine negatif bir etkiye sahip olmayıp aksine koruyucu bir etkiye sahip olarak da görülmektedir. Yine de kısa süreli kullanımlarında gözlenen bu faydalı etkisinin uzun süreli kullanımlarda da devam edip etmediği kesin olarak ortaya konmuş değildir.

Kan pıhtılaşma mekanizması üzerine etkisi

Testosteronun kan pıhtılaşma mekanizması üzerine olumsuz bir etkisi olduğu bildirilmemiştir. Endojen testosteron seviyesinin fibrinolizisin ve doku plazminojen aktivitörlerinin uyarılmasıyla paralellik gösterdiği, neticede fibrinolitik aktiviteyi artırarak ve fibrinojeni düşürerek koroner arter hastalıklarını azalttığı ileri sürülmektedir (21).

Androjen replasman tedavisi ve prostat

Yaşlanan erkekte testosteron kullanılarak yapılan HRT'nin en önemli tartışması, prostat üzerine olabilecek istenmeyen etkileri üzerinde yoğunlaşmaktadır. Prostat kanseri saptanmış bir erkekte testosteron tavsiye edilmesi genelde kabul edilen bir görüş değildir ve HRT başlamadan önce bunun elimine edilmesi için her türlü gayret sarf edilmelidir (22). Bunun yanı sıra, tedavi sürecinde PSA değerleri sürekli olarak takip edilerek, gizli kalmış bir prostat kanserinin olası aktivasyonunun erken dönemde saptanması da sağlanılmalıdır.

Önemli olan soru, testosteron tedavisi yapılan erkeklerde prostat kanseri gelişme riski yapılmayanlardan daha mı fazladır? Çoğu çalışmada, testosteron tedavisi alan erkeklerde ne PSA artışı ne de prostat volümünde klinik olarak anlamlı değişmelerin meydana geldiği gösterilememiştir (23). Testosteron replasmanı yapılmış hipogonadal erkelerin ve kontraseptif amaçlı testosteron kullanan erkelerin prostat volümleri ve PSA değerlerinin de normal erkeklere göre anlamlı bir farklılık göstermediği ortaya konulmuştur. Hatta prostat volümü ile serum testosteron konsantrasyonu arasında ters bir ilişki bulunduğu bile gösterilmiştir (24). Gerçekten de, BPH'nın özellikle prostatın stromasında östrojen/androjen oranındaki artış ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Comhaire, bir derlemesinde kendi gözlemlerine göre erkeklerde HRT uygulamasının PSA'da anlamlı bir düşüş yaptığını bildirmekte ve HRT'nin BPH'ya neden olmayacağı ya da ilerletmeyeceği görüşünü savunmaktadır (5). Parenteral testosteron kullanan ve 2 yıl takipleri yapılan yaşlı erkeklerde hiçbir olguda mesane çıkımı obstrüksiyonuna ait belirti ortaya çıkmamıştır (23).

Prostat kanserinin hem androjen bağımlı hem de androjen bağımsız komponenti vardır. Agresif antiandrojen tedaviye rağmen büyüyebilir ve metastaz yapabilir. Diğer yandan, testosteronda yaşa bağlı düşme ile paralel olarak prostat kanseri gelişme riskinin arttığı da göz önüne alınarak, androjenlerin prostat kanserine yol açmalarının sonradan testosteron verilmesine değil, ancak hayatın erken dönemlerinden beri androjenlere maruz kalınmasıyla mümkün olacağı ileri sürülmüştür (25). Bununla uyumlu olarak, testosteron tedavisinin prostat kanseri gelişimini başlattığına, mevcut kanseri stimüle ettiğine ya da endojen testosteron seviyesi ile BPH arasında bir ilişki bulunduğuna dair kesin kanıtlar yoktur (26). Gerçekten de, erkeğin yaşamında testosteronun düşmeye başladığı dönem ile aynı zamanda olmak üzere prostat kanseri sıklığı da artmaktadır, ve genç erişkinlerde testosteron seviyesinin yükselmesi ile prostat kanseri riskinin artmadığı ortaya konulmuştur (27).

Çoğu çalışmada da hipogonadal erkeklerde yapılan testosteron replasman tedavisinin prostat kanseri gelişim riskini arttırmadığı bildirilmektedir (28). Snyder ve ark, skrotal testosteron yaması kullanarak uzun süre takip ettikleri yaşlı erkeklerde ne prostat kanseri ne de idrar akım hızları bakımından bir fark olmadığını göstermişlerdir (29). Diğer yandan, gerek cerrahi gerekse LHRH agonistleri ile yapılan kastrasyonun veya antiandrojenlerin metastatik prostat kanserinin agresivitesini geçici de olsa azalttığı şüphesizdir. Ancak bu, testosteron verilmesinin prostat kanserini provake edeceği anlamına da gelmemektedir. Bir çalışmada vücut geliştirmek amacıyla diğer ilaçların yanı sıra yüksek doz testosteron kullanan bir erkekte prostat kanseri geliştiği bildirilmiş, ama böyle kanser gelişimini uzun süreden beri alınan diğer ilaçların yanında sadece testosterona bağlamanın da doğru olmayabileceği ifade edilmiştir (30).

Serum androjenleri ile prostat kanseri arasında kesin bir ilişki gösterilmemiştir. Yüksek testosteron konsantrasyonu ile artmış prostat kanseri riski arasındaki ilişki olasılıkla androjen reseptörleri aracılığı ile meydana gelmektedir (5). Bu reseptörde normalin altında C-A-G tekrarlarına neden olan genetik bir mutasyonun gelişmiş olması, transkripsiyonel aktiviteyi artırır. Buda, artmış prostat kanseri prevalansı ile birlikte görülen hücresel seviyede androjenik aktivitenin artımı ile sonuçlanır (31). Demek ki, prostat kanseri gelişiminde testosteronun direkt etkisinden çok, androjen reseptörünün moleküler yapısı önem kazanmaktadır. Diğer yandan, prostat hücrelerinin sirkülasyondaki yüksek miktarda testosterona uzun süreli maruz kalmalarının, genetik olarak androjen reseptörleri normal bile olsa prostat kanseri gelişimini kolaylaştırabileceği de akılda tutulmalıdır.

Yanıt arayan bir diğer konu ise prostat kanseri için prekürsör lezyonların HRT ile klinik hastalık düzeyine stimüle edilip edilmeyeceğidir. Eksperimental çalışmalarda, spontan prostat kanseri gelişim sıklığının, tedavi edilmeyen kontrollerle karşılaştırıldığı zaman androjen verilmesi ile yarıya indiği gözlenmiştir (32). Hücre kültürü ile yapılan deneysel ortamlarda testosteron kullanılarak prostat kanseri gelişimi inhibe edilebilmiştir (33). Zhau ve ark, androjen eksikliğinin in vitro şartlarda androjene bağımsız prostat kanserinin gelişimini hızlandıracağını göstermişlerdir (34). Ayrıca, prostat kanseri gelişimi riskinde esas olan periferik kandakinden çok prostat dokusu içerisindeki testosterondur. Kastre edilmiş yaşlı ratlarda dışarıdan testosteron verildiği zaman, testosteron konsantrasyonunun prostat dokusunda periferik kana göre daha düşük kaldığı da bulunmuştur (5). Dışarıdan testosteron verdiğimizde, bu testosteronun testislerde Leydig hücrelerinden salgılanan testosteronu baskılaması ile deferensial venler ya da Santorini pleksusu vasıtasıyla prostata testosteron girişinin azalarak prostat içi testosteron konsantrasyonunun, periferde yüksek olsa bile, düşürülebileceği görüşü ileri sürülmüştür (5). Bütün bunlar, periferik kandaki testosteron düzeyinin tek başına, prostat içi efektif androjen konsantrasyonunun tahmin edilmesinde yetersiz kalacağını ortaya koymaktadır.

Yine de, bu güne kadar yapılmış olan araştırmalar güven verse bile, yaşlı erkeklerde HRT'nin prostat üzerine olan olası etkilerinden emin olmak için uzun süreli çalışmalara ihtiyaç olduğu şüphesizdir. Kesin olan şu ki, bilinen prostat kanserli olgularda testosteron başlanılması kontrendikedir. BPH testosteron replasmanı için bir kontrendikasyon değildir, ama tedavi sırasında miksiyon güçlüğünün artmasının androjenik stimülasyona bağlı olabileceği düşünülerek BPH'ya spesifik tedavilerin de eklenmesi, doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesi düşünülebilir (35). Keza meme kanseri bulunan erkeklerde de testosteron kontrendikedir, çünkü östrojene çevrilerek meme kanseri gelişimini artırabilir.

Testosteron tedavisinin diğer etkileri

Testosteronun östrojene çevrilmesi ile hafif ya da orta derecede jinekomasti gelişebilir ve bazen ağrılı da olabilir. Testosteronun akne gelişimini artırıcı özelliği de vardır. Sıvı ve yağ-dışı vücut kitlesindeki artışa bağlı olarak, erkekte kilo artımı görülebilir (36). Her ne kadar testosteronun hipertansiyonu artırabilecek, periferik ödeme yol açabilecek hatta konjestif kalp yetmezliğini uyarabilecek şekilde sıvı retansiyonu yapacağı düşünülse de, bu güne kadar bildirilen çalışmalarda böyle bir etkisi bildirilmemiştir.

Testosteron gece uykularında apne nöbetlerini de uyarabilir. Yaşlılarda subklinik koroner arter hastalığı riski fazla olacağından, testosteron kullanılması neticesi obstrüktif uyku apnelerinin gelişmesi desaturasyon yapan ve hayatı tehdit edebilen aritmilerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Testosteron kullanılan bir erkekte solunum yollarında kollaps geliştiği, tedavinin kesilmesini takiben düzeldiği bildirilmiştir (37). Diğer yandan, transdermal testosteron yaması kullanılan erkeklerde plasebo ile karşılaştırıldığında respiratör distres indekslerinde herhangi bir fark bulunmamıştır (29).

Eritropoetin uyarıcı etkisinden dolayı hemoglobin, eritrosit ve hematokrit düzeyleri bazen aşırı yükselebilir (23). Yaşlı hipogonadal erkeklerde HRT'ni takiben polistemi gelişme sıklığı %7'dir (38). Hematokritin %51'e ulaşması durumunda dozun azaltılması, %54 olduğunda ise tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Koroner arter hastalığı varsa, hematokritin %50'nin üzerine çıkması durumunda tedaviyi bırakmak daha güvenli olacaktır. Testosteron dozu azaltılmasına rağmen hemoglobin konsantrasyonu düşmez ise flebotomi bile gerekebilir. Testosteron replasmanına bağlı polistemi başka çalışmalarda da bildirilmiştir. Polisteminin hiperviskozite sendromuna yol açarak, kalp yetmezliği ve ani bayılmalara neden olması ya da uykuda apne nöbetlerini artırması mümkündür. Özellikle parenteral uygulamalarında erken dönemde bu yükselme ile karşılaşılabilmektedir. Bu nedenle doz azaltarak ya da transdermal yamalar ile uygulama yapılarak polistemi önlenilebilir. Bununla birlikte yaşlı erkeklerde hemoglobinin hafif yükselmesi faydalı da olabilir. Anemisi bulunan erkeklerin %50'sinde HRT'ni takiben anemi düzelmektedir (29).

Uzun süreli testosteron kullanımı testislerde atrofi ve spermatogenez bozukluğuna yol açabilir.

HRT yapılan hastaların takibi

HRT yapılacak hastaların prostatizm semptomlarındaki değişikliklerin izlenmesi bakımından 6 ila 12 ay aralıklarla kontrolü uygun olur. Tedavini ilk yılı içerisinde 2 veya 3 kez, daha sonra ise her yıl rektal prostat muayenesi ve PSA ölçümü mutlaka yapılmalıdır (6). Tedaviden önce hematokrit ve lipid profilleri tayin edilmeli, 3 ay sonra, arkasından da yılda iki kez tekrar edilmelidir.

Ancak önemli bir nokta da çalışmaların çoğunlukla sağlıklı hipogonadal yaşlılarda yapılmış olmasıdır. Bu nedenle, zayıf bünyeli ve beraberinde başka sistemik hastalıkların da bulunduğu erkeklerdeki sonuçların nasıl olacağı, yeni gözlemlerin bildirilmesini beklemektedir.

Kaynaklar

1. Morley JE, Perry HM. Androgen deficiency in aging men: role of testosterone replacement therapy. J Lab Clin Med, 135: 370, 2000.

2. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM et al. Longitudinal changes in testosteronei luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism, 46: 410, 1997.

3. Vermeulen A, Kaufmann JM, Giagulli VA. Influence of some biological indices on sex hormone binding globulin and androgen levels in aging and obese males. J Clin Endocrinol Metab, 81: 1921, 1996.

4. Sternbach H. Age-associated testosterone decline in men: clinical issues for psychiatry (review). Am J Psychiatry, 155: 1310, 1998.

5. Comhaire FH. Andropause: hormone replacement therapy in the aging male. Eur Urol, 38: 655, 2000.

6. Bain J. Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physician, 47: 91, 2001.

7. Dobs AS, Hoover DR, ChenMC, Allen R. Pharmacokinetic characteristics, efficacy, and safety of buccal testosterone in hypogonadal males: a pilot study. J Cli Endocrinol Metab, 83: 33, 1998.

8. Meisel RL, Luttrell VR. Estradiol increases the dendritic length of ventromedial hypothalamic neurons in female Syrian hamsters. Brain Res Bull, 25: 165, 1990.

9. McCarty MF. Vascular nitric oxide, sex hormone replacement, and fish oil may help to prevent Alzheimer's disease. Med Hypotheses, 53: 369, 1999.

10. Arver S, Dobs AS, Meikle AW et al. Improvement of sexual function in testosterone deficient men treated for one year with a permeation enhanced testosterone transdermal system. J Urol, 155: 1604, 1996.

11. Snyder JP. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab, 84: 2647, 1999.

12. Sih R, Morley JE, Kaiser FE et al. Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 82: 1661, 1997.

13. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS. Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 81: 3469, 1996.

14. Morley JE, Perry HM, Kaiser FE et al. Effects of testosterone replacement therapy in old hypogonadal males: a preliminary study. J Am Geriatr Soc, 41: 149, 1993.

15. Urban RJ. Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol, 269: E820, 1995.

16. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab, 84: 1966, 1999.

17. Zgliczynski S, Ossowski M, Slowinska-Srzednicka J et al. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis, 121: 34, 1996.

18. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA et al. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab, 81: 4358, 1996.

19. Marin P, Holmang S, Jonsson L et al. The effects of testosterone treatment on body composition and metabolism in middle-aged obeseb men. Int J Obesity, 16: 991, 1992.

20. Berglund L, Carlstrom K, Stege R et al. Hormonal regulation of serum lipoprotein (a) levels: effects of parenteral administration of estrogen and testosterone in males. J Clin Endocrinol Metab, 81: 2633, 1996.

21. Glueck CJ, Glueck HI, Stroop D et al. Endogenous testosterone, fibrinolysis, and coronary heart disease risk in hyperlipidemic men. J Lab Clin Med, 122: 412, 1993.

22. Prehn RT. On the prevention and therapy of prostate cancer by androgen administration. Cancer Res, 59: 4161, 1999.

23. Hajjar RR, Kaiser FE, Morley JE. Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis. J Clin Endocrinol Metab, 82: 3793, 1997.

24. Meikle AW, Stephenson RA, Lewis CM, Middleton RG. Effects of age and sex hormones on transition and peripheral zone volumes of prostate benign prostatic hyperplasia in twins. J Clin Endocrinol Metab, 82: 571, 1997.

25. Jin B, Turner L, Walters WAW, Handelsman DJ. Androgen and estrogen effects on the human prostate. J Clin Endocrinol Metab, 81: 4290, 1996.

26. Bhasin S, Bagatell CJ, Bremner WJ et al. Issues in testosterone replacement in older men. J Clin Endocrinol Metab, 83: 3435, 1998.

27. Prehn RT. On the prevention and therapy of prostate cancer by androgen administration. Cancer Res, 59: 4161, 1999.

28. Gooren L. A ten years safety study of the oral androgen testosterone undecanoate. J Androl, 15: 212, 1994.

29. Snyder PJ, Pechey H, Hannoush P et al. Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab, 84: 2647, 1999.

30. Roberts T, Essenhigh D. Adenocarcinoma of prostate in a 40 year old body builder. Lancet, 27: 742, 1986.

31. Yon EL, Lim J, Qi W et al. Molecular basis of androgen receptor diseases. Ann Med, 32: 15, 2000.

32. Pollard M. Dihydrotestosterone prevents spontaneous adenocarcinomas in the prostate-seminal vesicle in aging L-W rats. Prostate, 36: 168, 1998.

33. Joly-Pharaboz MO, Soave MC, Nicolas B et al. Androgens inhibit the proliferation of a variant of the human prostate cancer cell line LNCaP. J Steroid Biochem Mol Biol, 55: 67, 1995.

34. Zhau HY, Chang SM, Chen BQ et al. Androgen-repressed phenotype in human prostate cancer. Proc Natl Acad Aci USA, 93: 15152, 1996.

35. Bain J. Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physician, 47: 91, 2001.

36. Schow DA, Redmon B, Pryor JL. Male menopause: how to define it, how to treat it. Postgrad Med, 101: 62, 1997.

37. Cistulli PA, Grunstein RR, Sullivan CE. Effect of testosterone administration on upper airway collapsibility during sleep. Am J Respir Crit Care Med, 149: 530, 1994.

38. Tenover JS. Testosterone replacement therapy in older adult men. Int J Androl, 22: 300, 1999.

Bu yazı Üroloji Bülteni'nde 13;5, 2002'de yayınlanmıştır.