Kaan AYDOS

Hücresel immün cevap, bir patojen tarafından uyarılan T lenfositlerin konağa kazandırdığı ve serumla nakledilemeyen bir immün yanıt şeklidir (Özbal 2000). Konağa ilk kez giren yabancı ajan önce antijen sunucu hücreler (makrofaj, monosit, B-lenfosit) tarafından tutulur. Patojenin antijenik determinantları işlendikten sonra, antijenik peptid parçaları hücre içi veziküllerde MCH-II (major histokompatibilite kompleksi) moleküllerine bağlanarak hücre yüzeyine taşınırlar. MHC-II genleri HLA-DR, HLA-DQ ve HLA-DP antijenlerini yöneten gen bölgelerini tanımlarlar. Burada, patojene ait antijenik peptid ile yüklü MHC-II molekülleri inflamatuvar TH lenfositlerde bulunan TCR/CD3 ve CD4 reseptörlerine bağlanırlar. TH (T-helper cell) lenfositleri uyarıldıkları zaman IL-2, IL-3, GM-CSF, INF-gama, beta-TNF, MIF (monosit migrasyon inhibe edici faktör) ve MCF (makrofaj kemotaktik faktör) gibi sitokinler salar. Böyle sitokinler tarafından aktive olan makrofajlar, hücre içindeki patojeni elimine eder. Diğer yandan, aktive olan TH lenfositlerinden açığa çıkan IL-2, bu lenfositleri bellek T lenfositleri şekline farklılaştırır.

Aynı antijen ile ikinci kez karşılaşıldığı zaman, makrofajlar tarafından salınan monokinler fagositik hücreleri, K ve NK (natural killer hücreler) lenfositleri aktive ederler. Antijenin ilk uyarımı ile aktive olmuş TH lenfositleri de salgıladıkları lenfokinler yoluyla B lenfositleri uyararak immünglobülin sentezi için plazma hücrelerine farklılaştırırlar. Neticede hücreye bağımlı ve antikora bağımlı olmak üzere iki değişik yolla hedef patojen öldürülür. Hücreye bağımlı sitotoksisiteden Tc (sitotoksik T hücreleri), NK ve makrofajlar sorumludur. Antikora bağımlı hücre eliminasyonu ise nötralizasyon, sitolizis ve opsonizasyon neticesi makrofaj ya da monositler tarafından parçalanarak fagositoz yolu ile olur.

Her ne kadar ASA'ların infertilitedeki rolleri ortaya konmuş olsa da, immünolojik infertiliteden şüphelenilen bütün olgular tek başına ASA ile izah edilememektedir. Örneğin vazovazostomi sonrasında serum ve seminal plazmada antikor titreleri çok yükselse bile, yeteri kadar gebelik görülebilmektedir. Ya da, testis travmalarında bol miktarda antijenin immün sistem ile karşılaşmasına rağmen ASA titrelerinde anlamlı bir yükselme ortaya çıkmayabilmektedir. O halde ASA'nın varlığı her zaman fertilite veya infertilite durumlarıyla korelasyon vermemektedir. Çünkü, sperm antijenlerine karşı oluşan immün yanıtta ASA yapımı total immün reaksiyonların sadece küçük bir kısmını oluşturmaktadır (Turek 1994). Oysa sperme karşı immün yanıtın önemli bir kısmı hücresel immün sistemden ve sonuçta sitokin yapımından kaynaklanmaktadır.

Hücresel immünite son yıllarda üzerinde geniş araştırmaların yapıldığı önemli bir alan olmuştur. Bunun en güzel örneği homolog sperm ya da testis antijenlerinin enjeksiyonu ile oluşturulan deneysel allerjik orşit çalışmasında gösterilmiştir. Sonuçta testislerde hücre infiltrasyonu gelişerek germ hücreleri haraplanmakta, aspermi ile neticelenmektedir. İşte bu hayvanlardan alınan testis antijenleri ile aktive olmuş T-lenfositleri başka hayvanlara enjekte edildiğinde, yine aynı orşit tablosu bunlarda da ortaya çıkmaktadır. T hücrelerinin bu hayvanlarda orşit yapabilmesi için daha önceden uyarılmış olmaları gerektiği düşünülürse, spermin hücresel bir immün mekanizmayı stimüle ettiği bunun da testisleri haraplayabileceği anlaşılmaktadır (Mahi-Brown 1987).

Benzer immün reaksiyonların insanda testislerde de geliştiğini gösteren kanıtlar vardır. Örneğin testis dokusu içinde makrofajlar, lenfositler ve granülositler bulunur. Semende de aynı hücreler görülmektedir. Ama bu hücrelerin sperm fonksiyonlarını ne şekilde etkiledikleri tam anlamıyla bilinmemektedir. Semende lökosit miktarının artması ile infertilite arasında anlamlı bir ilişki bulunmaktadır. Lökosperminin hücresel immünitenin bir göstergesi olarak infertilitede ortaya çıkabileceği, üzerinde ilgiyle çalışılan bir konudur (Anderson 1990).

Hücresel immün yanıtın testislerde sperm fonksiyonlarını bozmasının mekanizması halen araştırılmaktadır. Kan-testis bariyerinin bozulması neticesi ya da bol miktarda antijenin dolaşıma karışması ile testis antijenlerine maruz kalan T-lenfositleri aktifleşerek gama-interferon gibi sitokinler salgılamaya başlarlar. Bu travmalar sırasında T-lenfositleri de ekstravaze olarak vücut dokuları arasına karışmaktadır. Antijenik uyarılar etrafında birikerek bir inflamasyon odağı oluştururlar. Kemotaktik faktörler salgılayarak diğer hasar yapıcı inflamasyon hücrelerinin ortama gelmesine neden olurlar. Böylece antijenik sperm fagositoz, opsonizasyon ya da T-hücresi bağımlı lizis neticesi parçalanır (Mahi-Brown 1988).

İnfertil erkeklerde hücresel immün yanıtın derecesi araştırılmıştır. Opere edilmiş inmemiş testis olgularında makrofaj migrasyon inhibisyon testi (hastanın makrofajlarının homolog sperm ile karşılaştırılmasını takiben gelişen reaktivitenin gösterilmesi) ile tek taraflı ve çift taraflı olgularda sırasıyla %45 ve %80 erkekte sperme karşı otoreaktif immün hücrelerin geliştiği gösterilmiştir (Singer 1988). Bu çalışma, infertilite nedeni olabilecek hastalıklarda hücresel immün reaksiyonların potansiyel rolünü vurgulamaktadır.

İnfertilitenin bir nedeni olarak lökospermi ve enfeksiyon önerilmektedir. İnfertil erkeklerin %23'ünde lökositlerde (>1X106), %15'inde makrofajlarda (>5X105) ve %11'inde T-lenfositlerde (>5X105) yükselme görülmektedir (Anderson 1990). İnfertil erkeklerin semenlerinde böyle yüksek miktarlarda inflamatuvar hücrelerin bulunması, erkek genital sisteminde hücresel immün mekanizmanın belirgin olduğunu düşündürmektedir. Zaten lökospermik spermlerle yapılan hamster oosit penetrasyon testlerinde de penetrasyon oranlarının düşük bulunması, immün infiltrasyonun fertilizasyonu bozmada rolünü vurgulamaktadır (Maruyama 1985).

İmmün hücre çeşitlerinin sperm analizi sonuçları ile korelasyonu yapıldığında; sperm sayı ve motilite bozukluklarında granülosilerde artış daha belirgin olup, ejakulat volüm düşüklüğünde makrofajlar artmaktadır. İleri motilite azalması ise sıklıkla T-lenfosit artışıyla paralellik gösterir (Anderson 1990). Bu bulgular da, lökositlerle sperm fonksiyon bozuklukları arasında yakın ilişki bulunduğuna işaret etmektedir.

İnflamatuvar hücrelerin sperm fonksiyonlarını bozma mekanizması olarak lökositlerden açığa çıkan bazı mediatörler ve sitokinler ileri sürülmektedir. İlginç bir gözlem, vazektomize erkelerden alınan lenfositlerin sperm antijenleri ile karşılaşmaları durumunda sitokin yaptıkları, oysa normal erkeklerin lenfositlerinin aynı antijenlere karşı sitokin yapmadıklarıdır (Anderson 1982). Bir başka araştırmada ise spermin ?-interferon, TNF ve aktive lenfosit ekstreleri ile karşılaştıkları zaman motilite ve penetrasyonlarının bozulduğu gösterilmiştir ((Hill 1987). İnflamasyon, enfeksiyon ya da otoimmünite varlığında genital sistemdeki immün hücreler reaktif oksijen türevleri, nitrojen metabolitleri ve sitokinler yaparak ortama verirler. Bu sitokinler ise sperm ile karşılaştıklarında semen parametrelerini bozarak, subfertiliteye neden olabilirler. Son zamanlarda seminal plazmada interlökin-1 ve 2, ?-interferon gibi sitokin düzeylerinin ölçülmesi çalışmaları yapılmakta olup, ileriye yönelik ümit vermekle birlikte henüz standardize edilmiş değildirler.

KAYNAKLAR