Üremeye yardımcı teknikler (ÜYT) ünitesinde bir androloji uzmanının özellik gösteren görevleri aşağıda yazılmıştır:

a) İnfertil Erkekte Tedavi Alternatiflerinin Değerlendirilmesi ve ÜYT'lerin Kullanılmasına Karar Verilmesi: İnfertilite nedeniyle tetkik edilen çiftlerde ÜYT'in kullanılmasına karar verilmesinde erkek faktörünü düzeltebilecek ve fizyolojik yollardan gebeliği sağlayabileceği şartları kazandıracak her türlü diğer tedavi alternatifleri gözden geçirilmelidir.

Daha önce azoospermi nedeniyle takip edilirken TESE - ICSI uygulanmasına karar verilmiş bazı erkekler transrektal ultrasonografi (TRUS) ile değerlendirildiğinde ejakulatör kanallara bası yapan ve azoospermiye neden olan bir orta hat kistine rastlanılabilir. Kistin USG eşliğinde transrektal yolla boşaltılması sperm parametrelerini normale döndürerek spontan gebelik şansı elde edilebilir. Daha önce belirtildiği gibi Yamamoto, IVF-ET yapılan ve başarısız olunan 13 olguda daha sonra varikosel operasyonu yapılmasını takiben IVF-ET tekrar denendiğinde %31'inde gebelik elde edildiğini bildirmiştir (2). Azoospermi ya da ileri derecede OAT bulunan erkeklerde eğer obstrüktif bir etyoloji teşhis edilebilirse, bunlara mikrocerrahi yöntemle vazoepididimostomi yapılmasını takiben %43'e varan oranlarda spontan gebelik sağlanabilmektedir (5). Torok, plasebo kontrollü 27 infertil erkeğin tedavi edildiği bir çalışmasında, 3 ay süreyle günde 20 mg Tamoxifen kullanmış ve seminal parametrelerinde anlamlı düzelme, %33 oranındada gebelik bildirmiştir (6). Plasebo kontrollü ve randomize beş çalışmanın meta-analiz sonuçlarını bildiren bir başka çalışmada ise, oral kallikrein kullanımının gebelik oranlarını anlamlı derecede artırdığı gösterilmiştir (7). Astenozoospermik infertil 51 erkekte de serbest oksijen radikallerinin araştırılmasını takiben, oral vitamin-E kullanımının spermatozoada malondialdehyde düzeyini anlamlı derecede düşürerek zararlı antioksidan etkiyi azalttığı ve neticede plasebo alan olgularda %0 olmasına karşın, tedavi gören hastalarda %21 oranında spontan gebelik elde edildiği gözlenmiştir (8).

Bütün bu sonuçlar, erkek faktörünün detaylı bir değerlendirime tabi tutulduğunda ya da belirli bir süre tedaviye alındıklarında, bazı infertilite olgularında ÜYT'e gerek kalmadan spontan gebeliğin elde edilebileceğini, bu şekilde gereksiz yere kadının hormonal veya girişimsel manipülasyonlarına gerek kalmayacağını , ayrıca ekonomik yönden de koruyucu olunabileceğini açıkça ortaya koymaktadır. O halde, infertil çiftlerde ÜYT kararı verilirken tam bir androlojik değerlendirim'e gereksinim vardır. Ancak bütün tetkikler yapılıp başka tedavi seçeneği kalmadığı anlaşıldıktan ve belgelendikten sonra tedaviye geçilmesi uygun olur.

b) ÜYT Uygulanacak Çiftlerde Erkeğin Muayene Edilmesi ile Hayatı Tehdit Eden Hastalıkların Saptanması: Çeşitli hastalıklar erkekte spermatogenez ya da ejakulasyon ve penil ereksiyonu bozarak infertiliteye yol açabilirler. Bir çok sistemik hastalığın spermatogenez üzerine doğrudan zararlı etkisi olduğu bilinmektedir. Her ne kadar infertilite, ciddi hastalığı olan erkeklerde fazla önemsenen bir faktör değilse de, bazı hastalıkların ilk belirtisi üreme fonksiyonlarında bozulma olabilir. Burada infertil erkeği muayene eden hekimin bu hastalıklar konusunda yeterli bilgiye sahip olması, en azından şüphelenerek gerekli muayene ve tetkikleri yapması gerekir.

İnfertilite ile birlikte seyreden hastalıklar genel olarak 3 grupta toplanabilir (9).

1) Endokrin bozukluklar: Üreme fonksiyonlarının ve cinsel fonksiyonların normal olarak devam edebilmesi sağlam bir hipotalamus - hipofiz - testis aksının varlığına bağlıdır. Hormon salgılayan tümörlerin bu aks üzerine ters etkileri ya da nonfonksiyonel tümörlerin yaptıkları basılar neticesinde üreme fonksiyonları bozulabilir. Hiperprolaktineminin ise, tümörün hipofizde LH ve FSH salgılayan hücreler üzerine direk bası yaparak ya da hipotalamustan GnRH salgılanmasını inhibe ederek veya periferik hedef androjen dokularını etkileyerek fertiliteyi engellemesi mümkündür. Aşırı androjen salgılayan hastalıklarda da hipofiz - hipotalamus üzerine artmış feed-back etkiyle gonadal fonksiyonlar bozulabilmektedir (Tablo 1).

Hipofiz tümörleri

SSS tümörleri

Adrenal karsinom

Konjenital adrenal hiperplazi

Leydig hücreli tümör

Klinefelter sendromu

Androjen dirençli hastalıklar

Kalmann sendromu

Tablo 1. Endokrin sistemi etkileyerek infertilite ile birlikte seyredebilen medikal hastalıklar.

2) Spermatogenez bozukluğu ile birlikte seyreden hastalıklar: Spermatogenez, haploid genotipte germinal hücrelerin yapıldığı, mitoz ve mayoz bölünmelerin birlikte seyrettiği kompleks bir proçestir. Bu işlem sağlam bir nöroendokrin etkileşimi gerektirir. Ayrıca, yeterli nutrisyonel bir ortamın sağlanmış olması ve vücut ısısından daha düşük bir ısı da şarttır. Bu proçes bir çok medikal hastalık ya da anomali neticesi bozulabilir ve infertilite ortaya çıkabilir.

Testislerin maliğn tümörlerine infertil hasta grubunda daha sık rastlanılabilmektedir. Ayrıca, testis kanserli çoğu erkekte tedaviye başlamadan önce sıklıkla fertilite de bozulmuştur. İnmemiş testis olgularında gerek infertilite gerekse testis tümörü gelişme sıklığı normalden oldukça fazladır. Tek taraflı inmemiş testis bulunan olguların %30'unda infertilite bulunması bu patolojinin bilateral etkisini vurgular niteliktedir. Genel populasyonda %10-20 oranında rastlanılan varikoselin sıklığı infertil erkekler arasında %30-40'a çıkmaktadır. Testis tümörü ve inmemiş testis olgularında da rastlanıldığı gibi, tek taraflı varikoselin bilateral testis fonksiyonlarında bozulma yapması mümkündür. Sağ tarafta ortaya çıkan bir varikosel hekimi testiküler venöz dönüşü engelleyen bir retroperitoneal hastalık konusunda uyarmalıdır. Özellikle retroperitoneal lenfoma ve sarkomlar ile büyük böbrek kanserleri ilk akla gelmelidir. Kartagener sendromu gibi sistemik bir hastalığın varlığı da spermatogenezi bozmuş olabilir. Spermatozoanın flagellumu ile solunum yollarındaki flagellaların mikrotubuli yapıları birbirleriyle aynıdır. Bu nedenle, total sperm motilite bozukluğu olgularında bu patoloji de akla gelmelidir (tablo 2).

Testis tümörleri

Retroperitoneal tümörler (varikosel yaparak)

İnmemiş testis

Kartagener sendromu

Tablo 2. Spermatogenezi etkileyen medikal hastalıklar.

3) Ejakulasyon bozuklukları: Nöromuskuler bir işlev olan ejakulasyon, aynı zamanda sağlam bir sperm taşıyıcı kanal sisteminin varlığını da gerektirir. Bu işlem otonom sempatik sinir sistemi (T10-L2) ve somatik sinir sistemi (S2-4) sayesinde işler. Bunlarda bozukluk yapan anatomik defektler ile otonom ve somatik sinir sistemi bozuklukları infertilite nedeni olabilirler (tablo 3).

Diyabet mellitus

Multiple skleroz

Spinal kord travmaları

Retroperitoneal operasyonlar

Nörotoksik ilaçlar

Vaz agenezi ile birlikte olan kistik fibrozis

Young sendromu

Genitoüriner anomaliler

Tablo 3. Ejakulasyonu etkileyen medikal hastalıklar.

Yukarıda sayılan hastalıklar infertil erkeklerde nadir görülmekle birlikte ortaya çıktıkları zaman hayati önem taşımaktadırlar. Özellikle erken tanı konularak tedaviye gidilmeleri şahıs için bir şanstır. Günümüzde ÜYT'deki ilerlemeler infertil erkeğin araştırılmasında çoğu kez yeterli bir muayenenin yapılmasının ihmal edilmesine neden olmuştur. Tecrübesiz hekimler ya da konunun uzmanı olmayanlarca hastanın değerlendirilmesi, bu hastalıkların gözden kaçması ve tanıda gecikmelerle sonuçlanabilir. Buda bize tek başına bir spermiyogram ile hastanın takip edilmesi durumunda, eşlik eden ve hayati tehlikeye sahip olabilecek önemli hastalıkların teşhis edilemiyeceğini göstermektedir. Bu nedenle erkek faktörü infertilite ile baş vuran bütün erkekler bir üro- androloji uzmanı tarafından komple değerlendirimden geçirilmelidir.

c) ÜYT Uygulanacak İnfertil Çiftlerde Erkeğin Hazırlanması:

1992 yılında ICSI'nin kullanıma girmesiyle birlikte, erkek infertilitesinin tedavisinde de yeni bir dönem başlamış oldu. Daha önce çocuk sahibi olamayan çiftlerin önemli bir kısmında sağlıklı gebelikler başarılabilir hale gelmiştir. Eğer spesifik tedaviler ile başarılı olunamamış ise, ICSI faydalı bir alternatif olarak düşünülmektedir. Bununla birlikte ICSI beraberinde genetik risk faktörlerini de gündeme getirmiştir.

Şiddetli oligozoospermi ve azoospermili erkeklerin önemli bir kısmında neden genetik temele dayanmaktadır. Sıklıkla 3 çeşit genetik bozukluk erkekte infertilite nedeni olabilir: konjenital bilateral vaz deferens agenezine (CBAV) yol açan kistik fibrozis transmembran regülatör (CFTR) gen mutasyonları, Y- kromozom mikrodelesyonları, ve Klinefelter sendromu gibi karyotip bozukluklar. CBAV'li erkeklerin %80'inde CFTR geninde mutasyona uğramış en az bir allel bulunur. ÜYT'e geçmeden önce hem erkek hem de kadında kistik fibrozis için mutasyona uğramış genlerin araştırılması şarttır. CBAV'li erkeklerin %20'sinde ise CFTR mutasyonu bulunamaz ve bunlar ya tanımlanamamış mutasyonlara sahiptirler ya da farklı bir etyoloji söz konusudur.

Azoospermik erkeklerin %16'sında kromozom anomalileri söz konusu olup, bunun da %13'ünü Klinefelter sendromu oluşturur. Oligozoospermili erkeklerde ise karyotip anomalileri görülme sıklığı %5-6 arasında olup, çoğu otozomal Robertsonian ve resiprokal translokasyonlardır. Somatik karyotip normal bulunmuş olsa bile, hasta yüksek oranda anöploidi taşıyan spermatozoa çıkarabilir. Yapılan çalışmalar, TESE ile elde edilen spermlerde ve şiddetli oligoastenoteratozoospermi olgularında anöploidi ve diploidi oranlarının normallerden yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Böyle spermler kullanılarak yapılan ICSI uygulamaları sonucu doğacak çocuklarda anöploidik doğum riski her zaman akılda tutulmalıdır.

Y kromozom delesyonuna azoospermi olgularının %10-20'sinde, şiddetli oligozoospermilerin ise %5-6'sında rastlanılmaktadır. Bu defektin ICSI ile erkek çocuğa da geçme riski söz konusudur.

Spermatogenezde androjenler, özellikle testosteron esastır. Androjenlerin fonksiyonları androjen reseptörleri tarafından idare edilir. Androjen reseptör geninin 1 numaralı eksonu üzerinde iki tane son derece polimorfik CAG ve GGN mikrosatellit dizeleri bulunur. Kennedy hastalıklı erkeklerde CAG dizesinin tekrar sayısı 40'ı aşmakta olup, neticede androjen reseptör mutasyonu ortaya çıkar. Kennedy hastalığı ise X'e bağımlı bir tür spinobulber musküler atrofi durumudur. İnfertil erkeklerde CAG tekrar sayısı ile sperm sayısı arasında bir ilişkinin bulunabileceği ileri sürülmüş olmakla birlikte aksi veriler de mevcuttur. Her ne olursa olsun, bazı trinukleotid dizelerinin uzaması nöromusküler hastalık, spino-bulber musküler atrofi veya Kennedy hastalığı için risk getirmektedirler. Androjen reseptör geni Xq11-12 numaralı X kromozomu üzerinde bulunduğundan, CAG trinukleotid tekrar dizelerinin Kennedy hastalığını ICSI sonrasında ileri nesillere geçirme riski bildirilmiştir (63). Bu konunun araştırılarak ailelere bildirilmesi önem gösterir.

İşte bütün bu nedenler göz önüne alındığında, üremeye yardımcı teknikler uygulanacak çiftlerde androlog tarafından erkeğe ait risklerin aileye izah edilmesi ve gerekli testlerin yapılması son derece önemlidir. Aksi takdirde gerek tıbbi gerekse legal bazı sorunlarla karşılaşılabilir.

1-2-3-4-5-6