Dr.Kaan AYDOS

İnfertilite yakınması olan erkeklerde azoospermi sık rastlanılan bir durumdur. Spermiyogramı bozuk olan erkeklerin yaklaşık %10-20'sinde bulunur. Son yıllarda infertilite kliniklerine başvuran azoospermili olgu sayısında fark edilir bir artış dikkat çekmektedir. Burada azoospermi etyolojisi ve tedavisinde son yıllarda kaydedilen ilerlemelerin yanı sıra, çocukluk veya adolesan döneminde kemoterapi ya da radyoterapi almış erkeklerin yaşam sürelerinin uzamış olması da önemli etkenlerdir. Geçmişte azoospermili olguların prognozları yüz güldürücü değildi. Son yıllarda yaygın olarak kullanıma giren intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) ile azoospermi olgularının tedavilerinde anlamlı ilerleme kaydedilmiştir. Özellikle spermatogenez bozukluğuna bağlı erkek infertilitesi üzerinde önceden fazla bilimsel çalışmalar dikkat çekmemekteydi. Son yıllarda moleküler biyoloji tekniklerindeki gelişmeler bazı azoospermi olgularının genetik temelini açığa çıkarmıştır. Azoospermili hasta sayısının artması beraberinde bu konuyla ilgili etiolojilerin araştırılmasına ilgiyi de arttırmıştır.

Azoosperminin klasifikasyonu önceleri obstrüktif ve nonobstrüktif olarak yapılmaktaydı ve halen genelde kabul edilmektedir. Ama Sharif (2000)'de bunun yeterli olmadığını ve pretestiküler - testiküler - posttestiküler diye ayırmanın daha doğru olacağını, bir literatür taramasında savunmuştur. Ancak yeni ICSI döneminde daha kapsamlı bir klasifikasyonun gerekliliği ortaya çıkmaktadır.

Neden obstrüktif veya non-obstrüktif azoospermi?

Her ne kadar azoospermi genital kanalların obstrüksiyonu, spermatogenez bozukluğu, ejakülatör kanal fonksiyon bozukluğu ya da hipogonadizme bağlı olarak gelişirse de, genelde obstrüktif veya non-obstrüktif olmak üzere iki kategoriye sığdırılmaya çalışılınır. Bunun bir nedeni hipogonadotropik azoospermiye ve ejakulatör kanal disfonksiyonu olgularına azoospermi nedenleri arasında %2 gibi az bir sıklıkta rastlanılmasıdır. Oysa spermatogenez bozukluğu değişik seriler değerlendirildiğinde yaklaşık %58-60, genital kanalların obstrüksiyonu ise %31-40 oranında görülmektedir. Diğer yandan, retrograd ejakulasyon %7, endokrin sebepler ise %3 olguda bulunabilmiştir.

Endokrin nedenli infertilite olguları genelde endokrinolojistler tarafından takip edildiği için, infertilite kliniklerinde hipogonadotropik azoospermi sıklığı %0.5'in altında kalmıştır. İnfertilite kliniklerine başvuran kazanılmış hipogonadotropik azoospermi olguları genelde radyasyon tedavisi alan, kraniyofaranjiyoma yada prolaktinoma gibi beyin tümörlü olgulardan oluşmaktadır. En sık rastlanılan konjenital tipini 10 000 doğumda 1 görülen Kallmann sendromu oluşturmaktadır. Bunun yanı sıra, hipogonadotropik azoospermi olgularında, aynı spermatogenez bozukluğu olgularında olduğu gibi genelde testislerde atrofi de bulunmaktadır. Oysa hipogonadotropik azoospermi olgularında serum FSH düzeyi ya düşük ya da normal sınırlarda bulunur.

Azoospermiya nadir de olsa ejakulatör kanal fonksiyon bozukluklarında da rastlanılır. Bunlarda genellikle ejakulat volümü azalmıştır ve sıklıkla oligozoospermi bulunur. Retrograd ejakulasyon veya emisyon bozukluğu da azoosperminin diğer nadir nedenleri arasında sayılabilir. Emisyon yokluğunda azoospermi görülürken, retrograd ejakulasyonda düşük semen volümü ve oligozoospermi de bulunabilir. Ama bulbouretral bezlere ait sekresyon nedeni ile düşük de olsa bir miktar ejakulat çıkmasına rağmen azoospermisi vardır. Retrograd ejakulasyona azoospermi olguları arasında %18 oranında rastlanılabileceği bildirilmektedir.

Bütün bunların yanı sıra, spermatogenez bozukluğu ve genital sistem obstrüksiyonları azoosperminin en sık rastlanılan nedenleridir.

Klinik protokoller azoosperminin klasifikasyonu için yeterlimidirler?

Azoosperminin değişik formları için hazırlanmış farklı protokoller çok sayıda klinik tarafından kullanılmaktadır. Bunlardan birisi Ezeh'in tanımladığı protokoldür. Pretestiküler - testiküler - posttestiküler şeklindeki Sharif (2000) protokolünden en önemli farkı idiyopatik azoospermi olgularını da değerlendiriyor olmasıdır. Çünkü idiyopatik azoospermi azoospermi olguları arasında önemli bir yer tutmaktadır. Bunların non-obstrüktif azoospermi olgularının yaklaşık %48-50'sini oluşturmaktadırlar. Son çalışmalar göstermiştirki, idiyopatik olarak değerlendirilen azoospermi olgularının önemli bir kısmı aslında genetik etiolojiye sahiptir. Bu nedenledir ki idiyopatik azoosperminin spermetogenez bozukluğu grubu içine alınması uygun görülmektedir.

Klinik protokollerin yapılmasının esas faydası, değişik azoospermi formundaki erkeklerin tedavi ve araştırılmalarını kolaylaştırmasıdır. Tedaviye başlanılmadan önce hastanın hangi gruba girdiğinin bilinmesi son derece önemlidir. Çünkü her grubun kendine göre bir tedavisi bulunmaktadır. Örneğin, her ne kadar testiküler ve epididimal kaynaklı spermlerin kullanılmasıyla yapılan ICSI sonuçları aynı olsa da, obstrüktif azoospermi olgularında epididimal spermlerin kullanılması tercih edilir. Çünkü bunların hazırlama tekniklerine dayanıklılığı daha fazladır. Epididimal spermlerin mikrocerrahi yöntemle (MESA) yada perkütan (PESA) olarak elde edilmesi kolaydır. Fibrozis ya da agenezi nedeniyle epididimal spermlerin alınamadığı durumda testislerden alınan spermler kullanılır. Spermatogenez bozukluklu olgularda spermatogenez odaklarının testis içerisinde fokal dağılımı nedeniyle testislerden multipl biyopsilerle çıkarılan ya da daha büyük tek bir parçanın çıkarılmasıyla elde edilen dokuda sperm ekstraksiyonu yapılması (TESE), perkütan sperm aspirasyonuna (TESA) tercih edilir. Retrograd ejakulasyon olgularında adrenerjik ilaçlarla antegrad ejakulasyon sağlanabileceği gibi, ejakulasyon sonrası mesane içerisine geçen spermatozoaların hazırlanarak üremeye yardımcı tekniklerde (IUI veya IVF, ICSI) kullanılması da mümkündür. Hipogonadizme bağlı azoospermilerde ise pulsatil GnRH veya gonadotropinler ilk seçenek olmalıdır.

Azoosperminin nedeninin spermatogenez bozukuluğu mu yoksa genital sisteme ait obstrüksiyon mu olduğunu anlamanın gold standardı skrotal eksplorasyonla birlikte veya tek başına testis biyopsisi ile histolojik inceleme yapılmasıdır. Biyopsinin normal gelmesi durumunda obstrüksiyondan şüphelenilirken, hipospermatogenez, maturasyon aresti, Sertoli cell only sendromu ya da tubuler skleroz gelmesi spermatogenez bozukluğuna işaret eder. Ancak testis biyopsisinin de ilk muayenede çoğu zaman daha önce yapılmış bir biyopsi sonucunun bulunmaması ve tekniğin invaziv olması gibi bazı klinik kısıtlamaları vardır. Bu nedenle hastaya uygulanacak seprm elde etme yönteminin seçimi sıklıkla klinik parametrelere dayandırılmakta, özellikle serum FSH düzeyi ve testis volümü önem kazanmaktadır. FSH ve testis volümünün normal bulunması obstrüktif bir olayı düşündürürken, testislerde atrofi bulunması ve birlikte FSH'nın yükselmesi spermatogenez bozukluğunun bir göstergesi olabilir. Gene de, maturasyon arresti bulunan olgularda bile %57'sinde bu iki parametre normal olabilmektedir. Bu nedenle sadece serum FSH ölçümü ve testiküler atrofi, maturasyon aresti bulunan hastaların önemli bir kısmının yanlış değerlendirilmesine sebep olacaktır. Neticede, azoospermili hastalarda spermin hangi yolla elde edileceğine karar vermek için daha detaylı klinik protokollere ihtiyaç olduğu açıkca görülmektedir.

Burada en önemli soru hiç kuşkusuz klasik obstrüktif veya non-obstrüktif azoospermi şeklinde yapılan klasifikasyon yerine hangi gruplandırmanın yapılmasının doğru olacağıdır. Şu ana kadar yukarıda belirtilen Sharif ve Ezeh tarafından tanımlanmış olan 2 ayrı protokolü ve klasik sınıflandırmayı karşılaştıran bir çalışma bildirilmemiştir. Klinik protokollere dayanılarak bir hasta seçimi yapılması başka bakımlardan da güçlük göstermektedir. Her ne kadar serum FSH düzeyi ve testis volümlerinin normal bulunması obstrüktif bir patolojiyi düşündürürüse de, FSH'daki bir yükselme genital sistemde bir obstrüksiyonu da ekarte etmez. Bunun tersi de geçerlidir. Örneğin, bir çalışmada serum FSH'sında önemli yükselme gösteren bir grup erkekte testis biyopsileri normal bulunmuştur ve bunlara skrotal eksplorasyon yapıldığında epididim ya da vaz deferenslerde obstrüksiyon bulunduğu görülmüştür. Normal FSH ve bununla birlikte obstrüksiyonu olan olguların %9.5'inde ise testis biyopsilerinde defektif spermatogenezin varlığı ortaya konmuştur. Daha önce vazektomi yapılıp, daha sonra kemoterapi alımına bağlı testiküler bozukluk gelişen olgular da bildirilmiştir. Böyle kompleks olguların klasik azoospermi klasifikasyon protokolleri ile değerlendirilmeleri imkansızdır. Bunlarda TESE, TESA ya da MESA'ya karar vermeden önce, serum FSH ölçümü ve testis volümleri dışında başka klinik parametrelerin de devreye sokulmaları gerekmektedir. Ayrıca, spermatogenez bozukluğu olduğuna karar verdiren parametrelerin, moleküler seviyede bir patoloji yaratarak spermatogenez bozukluğuna neden olan durumları göstermede de fikir vermeleri gerekir.

Azoosperminin genetik sınıflandırması

Ciddi erkek faktörü infertilite olgularının yaklaşık %30'unda genetik problemler söz konusudur. Azoospermi yada oligozoospermi olgularının yaklaşık %13-20'sinde Y kromozomunun distal ucunda AZF bölgesinde bazı genlerde delesyon bulunmaktadır. 3 tip AZF bölgesi tanımlanmıştır: AZFa, AZFb, AZFc. Bu bölgelerde bulunan DAZ (deleted in azoospermia), RBM (RNA-binding motif), DBY (dead box on the Y), DFFRY (Drosophila fat-facet-related Y) gibi çok sayıda gen tanımlanmıştır. Ayrıca, otozomal kromozomlar üzerinde de spermatogenez ile ilgili bazı genlerin varlığı bilinmektedir. Örneğin, DAZL1 (DAZ-like) geni DAZ'ın homoloğu bir gen olup, 3 numaralı kromozom üzerinde lokalizedir. DAZL1 DAZ ile aynı değildir, çünkü DAZ'ın 7-16 tekrarı bulunurken, DAZL1'in sadece 24 aminoasitlik bir adet sekansı mevcuttur.

İnfertil ve fertil erkeklerin fertilite potansiyellerinin genetik değerlendirme sonuçlarına göre sınıflandırılmaları konusunda çalışmalar yapılmaktadır. Y mikrodelesyonu bulunmayan erkeklerin DNA'ları PCR ile değerlendirilerek, şahıslar I, II, III ve IV olmak üzere 4 halotip grubuna ayrılmışlardır. Halotip II'de bulunan erkekler en düşük sperm sayısına sahiptirler. Diğerlerinde idiyopatik azoospermiye yatkınlık yapabilecek HLA tip 1 antijen defekti sorumlu tutulmaktadır. İdiyopatik infertil erkeklerde HLA-A33, B13 ve B44 görülme sıklığı anlamlı derecede yükselmiştir. Normozoospermik ve infertil erkekler arasında HLA tip II alel yapılarında farklılık da gözlenmektedir.

Azoospermi sayısal (Klinifelter gibi) ya da yapısal (translokasyonlar gibi) kromozomal anormalliklere, veya mitokondri veya androjen reseptör genlerinde mutasyon yapan çok sayıda monogenik patolojilere de bağlı olarak gelişebilir. Neticede, spermatogenez bozukluklarının çeşitli genetik bozukluklara bağlı olabileceği görülmektedir. Ancak bu genlerin spermatogenezi nasıl etkiledikleri tam anlamıyla ortaya konmuş değildir.

Genetik bozukluklar aynı zamanda bazı obstrüktif azoospermi olgularına da neden olabilmektedir. Konjenital vaz deferens yokluğu obstrüktif azoospermi olgularının en az %6'sından sorumlu olup, erkek infertilitesinde %1-2 oranında rastlanılırlar. Konjenital vaz deferens yokluğu bulunan erkeklerin %60'ında CFTR geninde veya 5T alelinde mutasyon vardır. Genelde bu mutasyonların her ikisine birlikte rastlanılır. Ayrıca, Kalmann sendromundan sorumlu genetik defektler de tanımlanmıştır. Burada olfaktor ve GnRH'nın olfaktor bölgeden septal-preoptik nukleusa axonal migrasyonundan sorumlu bir proteini kodlayan KALIG-1 geninin delesyonu mevcuttur. Gelecekte erkekte değişik infertilite formlarına neden olan çok sayıda başka genetik hastalıkların keşfedileceği görüşü hakimdir.

Sonuç

Azoosperminin obstrüktif ve non-obstrüktif olarak sınıflandırma sisteminin artık modifiye edilmesi gereği doğmuştur. Gerek tedavi gerekse araştırma amacıyla olsun, uygun hasta seçiminin yapılabilmesi ancak iyi bir klinik sınıflandırma ile mümkün olmaktadır. Yine de hangi protokolün daha faydalı olduğuna karar vermek için kesin bir kanaat edinilmemiştir. İnfertilitenin genetik nedenleri daha yeni araştırılan bir alandır Genetik bozuklukların doğacak çocuğa da geçme olasılığı göz önüne alınarak, tedavi şekli değişebilir. Bu nedenle erkekte infertilitenin genetik bir sınıflandırması da gündeme gelebilir.

Tablo. Ezeh tarafından önerilen azoospermi sınıflandırması ve karşılık gelen tedavi seçenekleri.

Azoospermi kategorisi	Klinik bulgular	Tedavi
Obstrüktif azoospermi	Vazektomi Vazektomi onarımı Testislerde büyüme Epididimde distansiyon Vaz deferens yokluğu Epididim yokluğu Semen pH <7 ASA varlığı	MESA, PESA, TESa, TESE
Ejakulatör kanal disfonksiyonuna bağlı azoospermi	Düşük semen volümü <1 ml Diyabet Retroperitoneal lenfadenektomi Mesane boynu cerrahisi Spinal travma	Alkalinize edilmiş semen kullanılarak IUI veya IVF
Hipogonadotropik azoospermi	Kallmann sendromu Endokrin bozukluklar FSH / LH düşüklüğü	Gonadotropinler veya pulsatil GnRH pompası
Primer testiküler yetmezlik	İdiyopatik Kemoterapi Radyoterapi Malinite Kriptorşidizm Orkidopeksi Torsiyon Kabakulak orşiti Karyotip bozukluğu Testis atrofisi <13 ml Y kromozom delesyonu	TESE

Tavsiye edilen kaynak: Ezeh UIO: Beyond the clinical classification of azoospermia. Hum Reprod 2000: 15: 2356-2359.