Kaan AYDOS

Konjenital bilateral vaz agenezi (CBAVD)

Vaz deferenslerin bilateral konjenital yokluğu izole bir anomali olarak görülebileceği gibi sistemik kistik fibrozis hastalığının bir parçası olarak da ortaya çıkabilir (Meschede 1998). Bu iki durumun ayrı birer antite olarak tedavi edilmeleri klinik bakımdan uygun görülse de, moleküler çalışmalar izole CBAVD olgularının büyük kısmının CFTR genine ait mutasyonlara bağlı olarak gelişmiş kistik fibrozisin bir minör varyantı olduğunu ortaya koymuştur (Dork 1997).

CFTR gen mutasyonları "şiddetli" ve "hafif" formlar olmak üzere sınıflandırılmaktadır. Şiddetli formu homozigosite durumunda komple kistik fibrozis tablosu ile ortaya çıkarken, hafif formu kronik bronşit gibi daha az belirgin fenotipik bulgularla belirir. Bu mutasyonların dışında, CFTR geninin intron 8 bölümünde ortaya çıkan polimorfizim de CBAVD'in moleküler patolojisinde önemli rol oynamaktadır. Buradaki polimorfik sekanslar 5, 7 veya 9 timidin rezidülerini ilgilendirmekte olup, 5T, 7T veya 9T allelleri olarak da adlandırılmaktadırlar. 7T ve 9T allelleri fonksiyonel olarak nötral olmalarına karşın, 5T alleli CFTR mRNA'sının ayrılmasını bozarak etkin olur (Rave-Harel 1997). mRNA'nın büyük kısmında ekson 9 eksik kalır ve aktif CFTR proteini sentezlenemez. 5T alleli hafif mutasyon formuna benzer bir fonksiyonel bozukluk ortaya çıkarır.

Kistik fibrozis tablosunun komple belirdiği şiddetli formda, hastada iki ciddi CFTR mutasyonu bulunur. Oysa CBAVD olgularının en yaygın genotipik özelliği bir ciddi ve bir hafif mutasyonun ya da bir ciddi mutasyon ve bir 5T allelin birlikte bulunduğu heterozigosite şeklinde görülür. CBAVD'li erkeklerin %75'inde iki mutasyon veya bir mutasyon ve bir 5T alleli, %10'unda tek bir mutasyon veya tek bir 5T alleli bulunurken, %15'inde ise ne mutasyon ne de 5T alleli bulunmamaktadır (Dork 1997). Bu nedenle rutin laboratuvar analizleri kısmen düşük pozitif sonuçlar vermektedir.

Moleküler aile çalışmaları ve klinik veriler CBAVD olgularının %10-20'sinde CFTR gen mutasyonunun olaydan sorumlu olmadığını göstermiştir (Jarvi 1998). Birlikte renal anomalilerin (tek taraflı agenez, ektopi, at nalı böbrek gibi) eşlik ettiği CBAVD olgularının hemen hemen tamamında mutasyon bulunmamaktadır. Bu durum keza seminal veziküllerin ve ampulla vaz deferens anatomilerinin ultrason ile normal bulunduğu CBAVD'li erkekler için de geçerlidir. Dolayısıyla, vaz deferenslerin konjenital bilateral yokluğu etyolojik olarak heterojenite gösteren bir durumdur.

Tanıda genital sistemin anatomik anomaliteleri ve semen parametreleri gerek CBAVD ve gerekse kistik fibrozis hastalıklarında aynıdır. CFTR mutasyonu taşıyan azoospermik erkeklerde ejakulat volümü, ejakulat früktoz konsantrasyonu ve pH'sı mutasyon saptanmamış azoospermik erkeklerden veya fertil erkeklerden belirgin ölçüde düşük bulunur (Eckardstein 2000).

CBAVD'li erkeklerde üriner sistem anomali riski artmış olup, CFTR mutasyonu ile birlikte olmayan formuna işaret eder. CBAVD olgularının hepsinde renal ultrasonografi rutin olarak yapılmalıdır.

CBAVD olgularının yarısında orta derecede bir üst solunum yolu hastalığı semptomları eşlik eder. Tekrarlayan bronşit ve sinüzit yakınmaları ile çocukluk dönemine ait pnömoni hikayesi oldukça tipiktir. Ancak bronkopulmoner semptomlarda progressif bir ilerlemenin görülmemesi de dikkat çekicidir. Bazen hafif pankreas fonksiyon bozukluğu gibi nedenlere bağlı olarak sindirim bozukluklarına ait bulgu ve belirtiler de bildirilmektedir. Nadir de olsa karaciğer enzimleri yükselebilir. Terde klor konsantrasyonu normali olan 60 mmol/l'yi aşabilir (Dohle 1999).

Tedavisinde; genetik bilgilendirmeyi takiben üremeye yardımcı teknikler uygulanmalıdır. Kadında CFTR mutasyon analizi son derece önemlidir. Eğer kadında CFTR gen mutasyonu yoksa doğacak çocukta kistik fibrozis riski genellikle düşüktür. Diğer durumlarda çiftin kistik fibrozisli çocuk dünyaya getirme riski %25-50 arasında olur. Ancak bu oranlar bütün çiftler için geçerli değildir. Aile hikayesi ve etnik farklılıklar da bunda etkilidir. CBAVD'e bağlı erkek infertilitesi olgularının tedavileri MESA veya TESE ile elde edilen spermlerin ICSI'de kullanılmasıyla yapılır. CFTR gen mutasyonunun bulunup bulunmaması gebelik oranlarını anlamlı derecede etkilemez (Silber 1995).

Vaz deferensin tek taraflı yokluğu

Çoğu tek taraflı vaz deferens agenezi olgusu fertil olup, klinik bir sorun oluşturmaz. Ancak, vazektomi sırasında tesadüfen bulunabilir. Nadir de olsa azoospermi ya da şiddetli oligozoospermi olgularında da görülebilir. Aslında bu olguların başlangıçta "tek taraflı intraskrotal vaz deferens aplazisi" olarak tanımlanması uygun olur. Çünkü vazın distal kısmı klinik muayenede anlaşılamaz. Tek taraflı vaz agenezi olgularının büyük kısmında karşı taraf seminal kanalın distalinde obstrüksiyon söz konusudur. İşte böyle azoospermik, tek taraflı vaz aplazisi ve karşı tarafta distal vaz obstrüksiyonu bulunan erkeklerin çoğunda CFTR gen mutasyonu da bulunmaktadır. Oysa aynı durumda karşı vazın sağlam olduğu erkeklerde CFTR mutasyonu son derece nadir saptanır. CBAVD'de olduğu gibi bunlarda da başta tek taraflı böbrek agenezi olmak üzere üriner sistem anomalileri tabloya eşlik edebilir. Bunlarda sıklıkla CFTR gen mutasyonu gösterilememektedir (Mickle 1995).

Kaynaklar

Dohle GR, Veeze HJ, Overbeek SE, van den Ouweland AM, Halley DJ, Weber RF, Niermeijer MF. The complex relationships between cystic fibrosis and congenital bilateral absence of the vas deferens: clinical, electrophysiological and genetic data. Hum Reprod 1999 Feb;14(2):371-4.

Dork T, Dworniczak B, Aulehla-Scholz C, Wieczorek D, Bohm I, Mayerova A, Seydewitz HH, Nieschlag E, Meschede D, Horst J, Pander HJ, Sperling H, Ratjen F, Passarge E, Schmidtke J, Stuhrmann M. Distinct spectrum of CFTR gene mutations in congenital absence of vas deferens. Hum Genet 1997 Sep;100(3-4):365-77.

Jarvi K, McCallum S, Zielenski J, Durie P, Tullis E, Wilchanski M, Margolis M, Asch M, Ginzburg B, Martin S, Buckspan MB, Tsui LC. Heterogeneity of reproductive tract abnormalities in men with absence of the vas deferens: role of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations. Fertil Steril 1998 Oct;70(4):724-8.

Meschede D, Dworniczak B, Nieschlag E, Horst J. Genetic diseases of the seminal ducts. Biomed Pharmacother 1998;52(5):197-203.

Mickle J, Milunsky A, Amos JA, Oates RD. Congenital unilateral absence of the vas deferens: a heterogeneous disorder with two distinct subpopulations based upon aetiology and mutational status of the cystic fibrosis gene. Hum Reprod 1995 Jul;10(7):1728-35.

Rave-Harel N, Madgar I, Goshen R, Nissim-Rafinia M, Ziadni A, Rahat A, Chiba O, Kalman YM, Brautbar C, Levinson D, et al. CFTR haplotype analysis reveals genetic heterogeneity in the etiology of congenital bilateral aplasia of the vas deferens. Am J Hum Genet 1995 Jun;56(6):1359-66.

Silber SJ, Nagy Z, Liu J, Tournaye H, Lissens W, Ferec C, Liebaers I, Devroey P, Van Steirteghem AC. The use of epididymal and testicular spermatozoa for intracytoplasmic sperm injection: the genetic implications for male infertility. Hum Reprod 1995 Aug;10(8):2031-43.